Jelenlegi hely

Doktori védések

2018. január

h k sz cs p sz v
1
 
2
 
3
 
4
 
5
 
6
 
7
 
8
 
9
 
10
 
11
 
12
 
13
 
14
 
15
 
16
 
17
 
18
 
19
 
20
 
21
 
22
 
23
 
24
 
25
 
26
 
27
 
28
 
29
 
30
 
31
 
 
 
 
 

Jó tudni

  • Bibliográfiakezelő szoftver: RefWorks

    A bibliográfiakezelő szoftverek segítségével összegyűjthetjük és rendszerezhetjük a különböző forrásokban talált irodalmakat, majd a szoftverben tárolt hivatkozási rendszereknek megfelelő formába önthetjük – egyetlen kattintással.Az alábbi összefoglaló röviden bemutatja a Refworks bibliográfiakezelő program működését.

  • Tudnivalók a kapcsolt adatokról

    Egyre szélesebb körökben jelentkezik az igény a kutatási adatok nyílt elérésére, illetve az adatok összekapcsolására. Az adatok megnyitásával kapcsolatban megélénkült intézmények közötti párbeszédek szemontjából elengedhetetlen két alapfogalom tisztázása:

    Amíg a nyílt adat a korlátok nélkül elérhető adatokat jelenti, a kapcsolt adatok a gép által értelmezhető és szemantikailag összefügő adatokra utal. Így, egy adat lehet nyílt, de nem kapcsolt, vagy lehet kapcsolt, de nem nyílt. Amennyiben mindkét feltétel teljesül, akkor beszélünk kapcsolt nyílt adatról.

  • A hivatkozás alapelvei

    A szakdolgozat megírásának fontos előzménye a téma vonatkozó szakirodalmának felkutatása, összegyűjtése, elolvasása és kijegyzetelése. A hivatkozás lényege, hogy a majdani olvasóval közöljük, hogy melyek azok a szövegek, amelyeknek nem mi vagyunk a tulajdonosai, s azt is, hogy az eredeti textusokat hol, milyen forrásban találja meg.

  • Hogyan írjunk szakdolgozatot?

    A szakdolgozat célja, hogy a végzős hallgató bizonyítsa a választott tudomány-, vagy szakterületen való felkészültségét, a tananyagon túli hazai és nemzetközi szakirodalomban való jártasságát, az elsajátított szakmai ismeretek alkalmazásának képességét, valamint önálló szakmai munkára való alkalmasságát.
    A szakdolgozat elkészítése összetett feladat, amelyhez az alábbiakban Dr. Mihály Péter, egyetemi tanár összeállításában készült módszertani útmutató nyújt segítséget.

iDEa Tudomány

iDEa Tudóstér

iDEalista

iDEa Portálkapu

Feliratkozás Doktori védések hírcsatorna csatornára
A Debreceni Egyetemen folytatott doktori képzések során született dolgozatok tárháza
Frissítve: 3 hét 23 óra

Gallium-68 radioizotóppal jelölt komplexek szintézise, vizsgálata és alkalmazásuk kisállat-PET leképezés során

2017, december 31 - 00:19
Gallium-68 radioizotóppal jelölt komplexek szintézise, vizsgálata és alkalmazásuk kisállat-PET leképezés során Máté, Gábor A Ga-68 a PET képalkotási technika legfontosabb radiofém-izotópjává vált az elmúlt évtizedekben. Kedvező fizikai tulajdonságai (89% β+; t1/2 = 67,7 min; Eátl(β+) = 740 keV) és – a más, klasszikus pozitron-sugárzó izotópok (18F, 11C) alkalmazásához szükséges ciklotron-telepítési költségekhez képest – olcsó elérhetősége 68Ge/68Ga-generátorokon keresztül alkalmassá teszi új típusú – a jövőben akár kit alapon is – a vizsgálóhelyen előállított PET-radiogyógyszerek bevezetésére. Ehhez azonban előzetesen szükséges a kifejlesztendő 68Ga-jelölt radiogyógyszerek gondos megtervezése, megfelelően optimalizált szintézise és jól körüljárt preklinikai tesztelése. Kutatómunkánk során ezekhez a folyamatokhoz szerettünk volna hozzájárulni, így vizsgálatainkkal két fontosabb terület további felderítését céloztuk: • 68Ga-jelölésre alkalmas kelátor molekulák tesztelése, a jelölési körülmények optimalizálása hatékony radioszintézisek megvalósításához. • 68Ga-jelölt kelátor-biológiai vektor konjugátumok előállítása preklinikai teszteléshez Ezen célokat szem előtt tartva a kísérletes munkát három fontosabb projekt keretein belül végeztük: Projekt 1: Ga-68 jelölésekhez használt kelátorok vizsgálata tradicionális, manuális jelölési metodikával; az 1,4,7-triazaciklononán vázas NOTA, NOPA, NO2AP és NOPO rendszerek összehasonlító radioanalitikai vizsgálata. Projekt 2: A Ga-68 jelölések tanulmányozásához használt manuális jelölési metodika mellett alternatív, mikrofluidikai jelölési módszer fejlesztése. Projekt 3: A Ga-68 jelölések alkalmazása biológiai rendszerekben történő leképezéshez, melyhez biológiai vektorként a ciklikus NGR peptidet, bifunkcionális kelátorként a NOTA-kelátort választottuk, illetve PET-leképezésre való alkalmasságát a jelölt 68Ga-NODAGA-[c(RGD)2] radiofarmakonnal összehasonlítva tanulmányoztuk. Az NGR-peptid által targetált makromolekula, az aminopeptidáz N-, illetve az RGD-peptid által targetált integrin-receptor megnövekedett méretű expressziója a tumorok környezetében zajló angiogenezisre jellemző folyamat, és tudományosan bebizonyított.; Ga-68 became the most important radiometal-isotope of PET imaging technique in recent decades. Its beneficial physical properties (89% β+; t1/2 = 67,7 min; Eaverage(β+) = 740 keV) and its cheap accessibility – compared to costs of cyclotron installation for the application of other, classic positron-source isotopes (18F, 11C) – through 68Ge/68Ga-generators makes it suitable for the introduction of novel type PET-radiopharmaceuticals synthesized at the diagnostic centre – even in a kit-based form in the future. However, careful planning, appropriately optimized synthesis and well-established preclinical testing of the 68Ga-labelled radiopharmaceuticals are necessary beforehand. We intended to contribute to these processes with our research work, thus we aimed at the further examination of two important areas: • Testing of chelator molecules suitable for 68Ga-labelling, optimization of the conditions of labelling reaction for performing efficient radiosyntheses. • Synthesis of 68Ga-labelled chelator-biological vector conjugates for preclinical testing. With these objectives in mind, experimental work was performed in the frames of three projects: Project 1: Examination of chelators used for Ga-68 labelling with traditional, manual labelling methodology, comparative radioanalytical examination of NOTA, NOPA, NO2AP and NOPO systems. Project 2: Besides the manual labelling methodology applied for the investigation of Ga-68 labelling, the development of alternative, microfluidic labelling methodology. Project 3: Application of Ga-68 labelling for imaging in biological systems, for which cyclic NGR peptide as biological vector and NOTA chelator as bifunctional chelator were chosen and its suitability for PET-imaging was studied in comparison with radiopharmacon 68Ga-NODAGA-[c(RGD)2]. The expression of macromolecule Aminopeptidase N targeted by NGR peptide and the integrin targeted by RGD-peptide is known in the process of angiogenesis taking place in the environment of tumours.

A PARP1 és p53 útvonal bioinformatikai és neuropatológiai vizsgálata gliomákban

2017, december 31 - 00:19
A PARP1 és p53 útvonal bioinformatikai és neuropatológiai vizsgálata gliomákban Murnyák, Balázs A kezelések fejlesztését célzó törekvések ellenére a gliomák még mindig nagyfokú rezisztenciát mutat a jelenleg alkalmazott terápiákkal szemben. A betegek kilátásának javítása érdekében új diagnosztikus megközelítés és effektív terápia kidolgozása szükségesek. Munkánk kezdeti szakaszában az intézetünkben 2007 és 2011 között szövettanilag diagnosztizált gliális daganatokat tekintettük át. Vizsgáltuk során 341 gliális daganatot jellemeztünk és csoportosítottunk a gyakoriságuk, a betegek neme és életkora, valamint a daganatok anatómiai lokalizációja szerint. Annak ellenére, hogy a korábbi tanulmányok szerint a PARP1 enzim gátlása ígéretes terápiás célpont gliomákban, olyan átfogó vizsgálat, amely a figyelembe veszi a GBM nagyfokú molekuláris heterogenitását a PARP1 genomikai karakterizálása és prognosztikus szerepének meghatározásában ezidáig nem történt. Jelen dolgozat egyik célja tehát a PARP1 kapcsolatának vizsgálata volt a betegek teljes túlélésével, az asztrocitómák WHO grádusaival, specifikus molekuláris markerekkel és a GBM transzkripciós alcsoportjaival. A bioinformatikai analízis során TCGA glioma genomi és klinikai adatait használtuk, illetve PARP1, ATRX, IDH1R132H, és p53 markerek immunhisztokémiai jelölését is elvégeztük. Eredményeink alapján a PARP1 kópiaszám nyerés és emelkedett mRNS expresszió jellemezte a magas grádusú asztrocitómákat, valamint a Proneurális ás Klasszikus GBM alcsoportokat is. Továbbá, magas PARP1 expressziót mutató betegeknél rövidebb teljes túlélést (p<0,006) figyeltünk meg a Klasszikus alcsoportban. Továbbá az ATRX (p=0,006), és a TP53 (p=0,015) mutációk az emelkedett PARP1 expresszióval mutattak összefüggést. Az IHC vizsgálat során pedig a PARP1 expressziója ATRX hiányával (elmaradt expresszióval), valamint p53 overexpresszióval korrelált. Ezen túlmenően tumorok magasabb PARP1 szintje a vad-típusú TP53 státusszal szintén prognosztikus értékkel bír, mégpedig rövidebb teljes túlélést jelez a betegek számára (p=0,039). Következtetésképpen, a PARP1 expresszió és a TP53 mutációs státusz megbízható marker a Klasszikus és a Proneurális GBM alcsoportok elkülönítésére, emellett prognosztikus és terápiás relevanciával is rendelkezik glioblasztómában. A TP53 mutációk detektálása az ATRX mutációk mellett kulcsfontosságú a neuropatológiai diagnózis során, emellett prognosztikus és terápiás relevanciával bír. A p53 fehérje IHC kimutatását gyakran használják a mutációs státusz meghatározására, mivel a TP53 gén eltérései a p53 fehérje akkummulációját idézik elő a tumorsejtekben. Annak ellenére, hogy ez a korreláció vitatott, a p53 overexpresszió immunhisztokémiai detektálása régóta helyettesíti a mutáció analízt a rutin szövettani diagnosztikában. Munkánk további célja a p53 akkumuláció és a TP53 mutációk közötti kapcsolat tisztázása volt, mely során meghatároztuk az egyes TP53 mutáció gyakoriságát IHC expressziós tulajdonságait. Az analízis során az IARC TP53 adatbázis (R17) szomatikus mutációs adatait használtuk. A TP53 mutációkat a frekvenciájuk és IHC pozitivitásuk alapján három (A, B és C) csoportra osztottuk. Az egyes tumortípusokban szignifikáns eltéréseket figyeltünk meg a betegek életkorában a különböző csoportok között: mell-, hólyag- és májrákban, valamint a hematopoietikus rendszerben és a fej-nyaki daganatokban. Az álnegatív IHC-t eredményező mutációk egyes tumortípusokban szintén gyakrabban fordultak elő.; Despite extensive efforts to improve treatment, GBM is still resistant to current postoperative therapies making GBM a compelling field of cancer research. Improving the outcome requires novel diagnostic approaches and effective treatment strategies. In the early stage of the research, we analysed the histologically diagnosed glioma cases between 2007 and 2011 at our university. We investigated the characteristics of 341 gliomas including tumour grades, gender, age, and the anatomical localization. Although PARP1 inhibition is a promising therapeutic target in this tumour, no comprehensive study has addressed PARP1’s expression characteristics and prognostic role regarding molecular heterogeneity in astrocytomas including GBM. Our aim was to evaluate PARP1’s associations with survival, WHO grade, lineage specific markers, and GBM transcriptomic subtypes. We collected genomic and clinical data from the latest glioma datasets of TCGA and performed PARP1, ATRX, IDH1, and p53 immunohistochemistry (IHC) on GBM tissue samples. We demonstrated that PARP1 gain and increased mRNA expression are characteristics of high-grade astrocytomas, particularly of Proneural and Classical GBM subtypes. Additionally, higher PARP1 levels exhibited an inverse correlation with patient survival (p<0,006) in the Classical subgroup. ATRX (p=0,006), and TP53 (p=0,015) mutations were associated with increased PARP1 expression and PARP1 protein level correlated with ATRX loss and p53 overexpression. Furthermore, higher PARP1 expression together with wildtype TP53 indicated shorter survival (p=0,039). Therefore, due to subtype specificity, PARP1 expression level and TP53 mutation status are reliable marker candidates to distinguish Classical and Proneural subtypes, with prognostic and therapeutic implications in GBM. Identification of TP53 mutations is important in the neuropathological diagnosis, because, together with ATRX and 1p19q status, it helps the discrimination of astrocytomas from oligodendrogliomas and has prognostic and therapeutic relevance. The IHC detection of p53 protein is often used for the prediction of its mutation status, because TP53 alterations can result in p53 accumulation in the nuclei of tumour cells. Despite controversy on the correlation between p53 accumulation and TP53 mutational status, IHC detection of overexpressed protein has long been used as a surrogate method for mutation analysis in the routine histopathological diagnostic practice. The aim of our work was to characterise the IHC expression features of TP53 somatic mutations and define their occurrence in human cancers. A large-scale database analysis was conducted in the IARC TP53 Database (R17). TP53 mutations were divided into three IHC (A, B & C) groups by the mutation frequency and IHC positivity. Among the IHC groups, significant correlations were observed with age at diagnosis in breast, bladder, liver, haematopoietic system and head & neck cancers. An increased likelihood of false negative IHC associated with rare nonsense mutations was observed in certain tumour sites. Our study demonstrates that p53 immunopositivity largely correlates with TP53 mutational status but that expression is absent in certain mutation types.  

MONOMIAL CODES IN THE RADICAL OF MODULAR GROUP ALGEBRAS AND THEIR PROPERTIES

2017, december 31 - 00:19
MONOMIAL CODES IN THE RADICAL OF MODULAR GROUP ALGEBRAS AND THEIR PROPERTIES Hannusch, Carolin Legyen p egy prímszám és F egy véges p karakterisztikájútest, i.e. F= GF(pm) valamilyen m egész számra. A p elemu˝ testet Fpvel jelöljük. Ha G véges Abel p-csoport, akkor az F[G] csoportalgebra moduláris, továbbá F[G] egy p karakterisztikájú kommutatív gyu˝ru˝. Egy ilyen csoportalgebra Jacobson-radikálja a csoportalgebra (egyetlen) maximális ideálja. A Jacobson radikált J(F[G])-vel vagy röviden J-vel jelöljük. Kutatásunk több klasszikus eredményen alapszik. Berman [B] mutatta meg 1967-ben, hogy a bináris Reed-Muller kódok (RMkódok)nevezetes ideálok(radikálhatványok)az F2[G] csoportalgebrában, aholGelemiAbel2-csoport. 1968-ban Kasami et al.[KLP1] bevezette az Általánosított Reed-Muller kódokat(GRM-kódok),amelyekre Charpin [C] hasonló kapcsolatot mutatott megFp felett. Jennings [J] dolgozta ki az F[G] csoportalgebra radikáljának struktúráját. Kés˝obb Landrock és Manz [LM] megmutatta a kapcsolatot Jennings eredménye és Berman és Charpin eredményei között. A legtöbb eredményünk esetében p = 2, de a dolgozatban általános p-re vonatkozó állításokat is bizonyítunk. Esetünkben a G csoport mindig véges Abel p-csoport. Ebben a dolgozatban olyan lineáris kódokat konstruálunk és vizsgálunk, melyek ideálok a megfelel˝o moduláris csoportalgebra radikáljában. Továbbá vizsgáljuk ezen kódok tulajdonságait. Let p be a prime number and F be a finite field of characteristic p, i.e. F = GF(pm) for some integer m. We will use the notation Fp for the field of p elements. If G is a finite abelian p-group, then F[G] is a modular group algebra and F[G] is a commutative ring of characteristic p. The Jacobson radical of such a group algebra is the unique maximal ideal. We will denote the Jacobson radical of F[G] by J(F[G]) or shortly by J. Our work is based on several classical results. In 1967, Berman [B] recognized that the binary Reed-Muller codes (RM-codes) are ideals in the group algebra F2[G], where G is an elementary abelian 2-group. Based on some properties of the Generalized Reed-Muller codes (GRM-codes) discovered by Kasami et al. [KLP1] in 1968, Charpin [C] proved that a similar fact holds overFp. Jennings [J] worked out the structure of the radical of a group algebra F[G]. The relation between Jennings result and the results of Berman and Charpin was shown by Landrock and Manz [LM]. Some results in this thesis are concerning the binary case, i.e. p = 2, but we will also introduce some results for arbitrary prime numbers p. Further, if not stated otherwise, G is a finite abelian p-group. In this dissertation we construct and characterize linear codes which are ideals in the radical of the corresponding modular group algebras.

System-level analyses to identify macrophage-specific mechanisms controlling skeletal muscle regeneration

2017, december 31 - 00:19
System-level analyses to identify macrophage-specific mechanisms controlling skeletal muscle regeneration Patsalos, Andreas Skeletal muscle regeneration is a complex interplay between various cell types including invading macrophages. Their recruitment to damaged tissues upon acute sterile injuries is necessary for necrotic debris clearance and for coordination of tissue regeneration. This highly dynamic process is characterized by an in situ transition of infiltrating monocytes from an inflammatory (Ly6Chigh) to a repair (Ly6Clow) macrophage phenotype. System-level gene expression analysis revealed that the time course of muscle regeneration, much more than Ly6C status, was correlated with the largest differential gene expression. This indicated that the time course of inflammation was the predominant driving force of macrophage gene expression. These findings validate the dynamic nature of the macrophage response and associate a specific gene signature to predictive specialized functions of macrophages at each step of muscle regeneration. However, the gene regulatory events supporting the sensory and effector functions of macrophages involved in tissue repair are not well understood. Here, we show that the lipid activated transcription factor (TF), PPARg is required for proper skeletal muscle regeneration acting in repair MFs. PPARg controls the expression of the TGFβ family member, GDF3, which in turn regulates the restoration of skeletal muscle integrity by stimulating myoblast cell fusion. In addition, to delineate the order of transcriptional events during monocyte infiltration and in situ macrophage differentiation we generated chromatin accessibility maps using ATAC-seq. We found that a large class of genomic regulatory elements is becoming de novo accessible during monocyte infiltration in the muscle, and motif analysis showed that these sites are highly enriched to the MARE motif, compared to other common macrophage specific motifs. We also identified BACH1, a heme-regulated MARE-binding TF, as a novel regulatory molecule. The contribution of this molecule and downstream targets such as Hmox1, have been evaluated using full body and macrophage-specific knock-outs. Surprisingly, the inactivation of either Bach1 or Hmox1 in macrophages impairs muscle regeneration by altering the dynamics of the macrophage phenotypic transition. In addition, Bach1 deletion leads to transcriptional deregulation of critical inflammatory genes in macrophages upon injury. By using bone marrow-derived macrophages, we found BACH1 to bind extensively to enhancers of these genes, suggesting that fine-tuning of transient inflammatory transcriptional programs in macrophages during tissue injury, largely depend on MARE-binding TFs. Overall, this work establishes PPARg and BACH1 as required environment sensors and transcriptional regulators of muscle infiltrating MFs. Moreover, this work also establishes GDF3 as a secreted extrinsic effector protein acting on myoblasts and serving as a regeneration factor in tissue repair. The importance of the macrophage phenotypic shift and the cell cross-talk of the local muscle tissue with the infiltrating macrophages during tissue regeneration upon injury are also not fully understood and their study lacks adequate methodology. Here, by using an acute sterile skeletal muscle injury model combined with irradiation, bone marrow transplantation and in vivo imaging we show that preserved muscle integrity and cell composition prior to the injury is necessary for repair macrophage phenotypic transition and subsequently for proper and complete tissue regeneration. Importantly, by using a model of in vivo ablation of PAX7 positive cells, we show that this radiosensitive skeletal muscle progenitor pool contributes to macrophage phenotypic transition following acute sterile muscle injury. Taken together, our data suggest the existence of a more extensive and reciprocal cross-talk between muscle tissue compartments, including satellite cells, and infiltrating myeloid cells upon tissue damage. These interactions are shaping the macrophages in-situ phenotypic shift, which is indispensable for normal muscle tissue repair dynamics.